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DNA复制
在漫长的时间里，我们认识到了遗传性状的存在，但其后我们摸索却始终不得门径。然而一旦我们推开基因的大门，发现了DNA，人类在生物技术的发展一跃而起。而在近日，有一项极具历史意义的文章刊登在《Science》上：人类开启了掌握控制DNA复制速度的钥匙 ，并且用这把钥匙，杀死了癌细胞！
人体是最精密的仪器，一个小小的细胞生老病死的过程就有着无数奥秘，控制细胞的DNA更可以说是精密至极。
但是对于DNA复制的速度到底如何调控，在此之前我们的认知依旧不完善：DNA复制速度到底如何和原料的生产相契合呢？
来自丹麦哥本哈根大学的研究人员于11月10日发表在《科学》杂志上的文章揭秘了答案。这篇名为“Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity”的文章揭示了人体DNA复制过程中，可以减缓DNA复制速度的关键蛋白。
这是人类第一次从这个视角出发，发现并杀死癌细胞。在我们正式剖析这篇文章前，我们需要了解一个机制：复制叉动力学响应代谢途径的细胞学机制。
01
什么是复制叉
复制叉（replication fork）是DNA复制时在DNA链上通过解旋、解链和SSB蛋白的结合等过程形成的Y字型结构。在复制叉处作为模板的双链DNA解旋，同时合成新的DNA链。
细胞对于DNA复制速度的调控也大多发生在复制叉上。细胞通过调节DNA的复制速度来保障其基因组的稳定性，从而适应细胞内不断波动的代谢。
在这项最新的研究中，哥本哈根大学的科学家通过大量实验阐明了DNA复制时的复制叉动力机制与核苷酸原料合成之间的具体机制。
复制叉
DNA复制需要四种核苷酸元件作为原料，这些原料由核糖核苷酸还原酶(RNR)催化产生。
那么就有了一个疑问：RNR催化合成核苷酸元件的速度到底是怎样与DNA的复制速度相吻合的呢？
这项最新研究揭秘了核苷酸合成与DNA复制之间的具体关系。
02
调节枢纽：PRDX2蛋白
研究人员发现，当RNR催化合成的核苷酸减少时，DNA的复制速度也会相应降低。
如果核苷酸产量降低，细胞内由活性氧（ROS）水平就会发生相应上调，ROS水平上调则会促使DNA复制的加速器氧化物氧还蛋白2（PRDX2）从复制复合体中解离，从而减缓DNA复制的速度。
在研究这一现象的过程中研究人员首先发现一种称为TIMELESS的分子会随DNA复制速度的降低而表达下调。
在发现了这个现象之后，研究人员便开始寻找导致TIMELESS表达下调的原因。在经过一番探索之后，研究人员最终发现细胞中的ROS浓度上升会促使TIMELESS分子的表达下调，降低DNA的复制速度。
这下子研究人员就很兴奋了，这可是个大新闻！但是科学家们没有停下脚步，ROS和TIMELESS之间到底是靠什么关联起来的呢？
在经过不懈的努力之后，研究人员发现了终极的BOSS：PRDX2蛋白！这种蛋白可以识别ROS发出的信号从而来释放TIMELESS，以此来降低DNA的复制效率！
说到这儿，你就应该很清楚三者的关系了，而下面的一张图也可以很好的告诉你三者之间的关系：
核糖核苷酸还原酶（RNR）的表达下调会提高过氧化物氧还蛋白2（PRDX2）检测到的活性氧（ROS）。在寡聚状态下， PRDX2与DNA复制体结合形成ROS传感器，当与低水平的ROS接触时，其结合位于复制叉的复制加速器TIMELESS。由RNR衰减而产生的ROS水平升高会破坏寡聚PRDX2的较小亚基，使其与染色质解离并迫使TIMELESS从复制体中移出。这一过程则立即减缓了复制叉的运动速度，从而缓解了DNA的复制速度。
到这里，我们就掌握了那把可以控制DNA复制速度的钥匙，这不同于我们控制原料、酶、温度来进行控制DNA的复制速度，这是可以在人体内进行的可控DNA复制速度。这也意味着，他可以被用来作为多重基因疾病的另一扇大门！
不信？来看看研究者的另一个实验吧。
01
扰乱进程，杀死癌细胞！
在我们的生命周期之中，往往有很多不受控制的细胞，他们成了人类的噩梦，他们不停地分裂繁殖以至于人体的平衡被打破，他们就是癌细胞。
癌细胞会不停的分裂，与之相对应的，癌细胞的DNA也在不停地复制。DNA复制是一个很复杂的过程，对于癌细胞来说，他们也需要保持自身DNA的完整性，但是突变的基因使得复制的过程要比正常的细胞DNA复制要慢得多。如果我们使癌细胞的DNA复制的过程有小步走变成快步跑呢？
在实验中，研究人员发现，阻断TIMELESS的产生可以使得基因组变得不稳定起来。
在对癌细胞的研究中，科研人员发现PRDX2蛋白是一种重要的调节因素。如果截断了ROS传递的化学信号，细胞的复制过程将不能减慢，而这则会导致癌细胞的死亡。
04
这个研究的意义何在
我们可以控制DNA的复制速度意味着什么？
当然在这之前我们已经可以在体外进行DNA复制条件的控制，从而使其进行不同程度的运用。
但是你在人体内或者动物模型里面你是无法做到的。你无法调节温度，你也不能直接向细胞加入原料和相关的酶。
我们可以扰乱癌细胞的复制进程，那么对于其他的细胞呢？脑细胞可不可行？
寿命理论中有一个广为人知的理论：端粒假说。每复制一次，末端DNA就缩短若干个端粒重复序列，即出现真核细胞分裂中的“末端复制问题”。当端粒缩短到一定程度时即引起细胞衰老，故端粒又称“细胞分裂计时器”。而如果我们可以做到降低DNA的复制速率呢？
在某些特定的部位增加DNA的复制速率？会不会建立起来一种新的联系？
这些都有待我们去探索。而未来，也必定有着广阔的天地供基因技术驰骋。
参考资料：Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity
END
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