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日期：2014-11-17
DOI：10.1016/j.cell.2014.10.025 作者：Steven A. McCarroll
标签：DNA
人类细胞每次分裂的时候，都得复制六十亿DNA碱基，一个一个来显然是不现实的。事实上，DNA复制机器会同时介入多个起始点，进行分工合作。
哈佛大学医学院、Broad研究所和MIT的科学家们发现，人与人之间的DNA复制方案并不相同。他们鉴定了首个调控DNA复制时序(Replication timing)的遗传多样性，并将这一成果发表在十一月十三日的Cell杂志上。
DNA复制时序包括DNA复制的起始位置和DNA片段的复制顺序。“细胞有自己的基因组复制方案，令人称奇的是这种方案因人而异，”文章的资深作者，助理教授Steven McCarroll说。
“我们发现了一种全新的遗传多样性，这非常激动人心，”文章的第一作者Amnon Koren说。
隐秘的调节者
DNA复制是最基础的细胞过程之一，它的多样性会对遗传、疾病风险和人类进化产生影响。
我们知道，复制时序能影响突变率，过早或过晚拷贝的DNA片段更容易出现错误。如果个体之间的复制时序存在差异，那么基因组的突变风险也将完全不同。
研究人员发现，复制时序的差异导致某些人更容易患上特定血癌。已知基因JAK2发生突变会引发这类癌症，而且这种突变的携带者倾向于一种特定的遗传多态性，不过此前人们并不清楚二者有什么联系。McCarroll等人发现，这种遗传多态性与过早的复制起始有关，这令JAK2更容易出现突变。
“我们往往以为突变和疾病风险是随机的，但实际上复制时序的遗传多态性有着重要的影响，”McCarroll说。
未开发的测序宝藏
研究人员能取得这样的发现，是因为他们开发了研究DNA复制时序的新途径。此前这类研究是相当麻烦的，需要进行数周的细胞培养，还要在特殊仪器上分选细胞，是一个高成本耗时长的复杂实验。
McCarroll等人觉得应该有更简单的方法，千人基因组计划的数据库吸引了他们的注意。这项计划用到的DNA大多提取自活跃分裂的细胞，因此复制时间的信息应该就隐含在其中。
复制开始得越早，基因的拷贝数就越多。研究人员在拷贝数的基础上，为不同个体的基因组建立了个性化的复制时序谱。
“人们之前也看到了这样的数据，但他们以为是测序技术造成的，将它们忽略掉了，”McCarroll说。通过大量实验排除其他可能性之后，“我们发现这是真实的生物学信息。”
随后，研究人员通过全基因组关联分析鉴定了16个与复制时序有关的位点，并将其命名为复制时序数量性状基因座(rtQTL)。研究显示，这种多样性是非常普遍的。
开启一扇新的大门
鉴于rtQTL位于复制起始点附近，下一步研究团队准备改变起始位点的位置，看看是否能影响复制时序。他们推测，rtQTL改变了染色质结构，将本地序列暴露给复制机器。
研究人员还将继续寻找其他控制复制时序的多态性。“基本上可以肯定，这16个位点只是冰山一角，”Koren说。
这项研究告诉我们，研究DNA复制时序“你只需要培养细胞并测序DNA”。如此简单快捷的方法将为这一领域带来一场变革。
原文检索：
Amnon Koren, Robert E. Handsaker, Nolan Kamitaki, Rosa Karlić, Sulagna Ghosh, Paz Polak, Kevin Eggan, Steven A. McCarroll. Genetic Variation in Human DNA Replication Timing. Cell, November 13, 2014; DOI: 10.1016/j.cell.2014.10.025
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